新发突发传染病给全球带来巨大的健康负担，特别是呼吸道感染性疾病更容易造成全球大流行，是人类难以躲避的敌人。目前累计发现7种可以感染人的冠状病毒，包括2002年暴发的SARS-CoV、2012年暴发的MERS-CoV，以及2019年底开始至今的SARS-CoV-2疫情都给人类生命健康造成重大损失。新冠疫情发展至今，随着病毒的不断突变导致已上市的疫苗及抗病毒药物不可避免的出现“失效”情况，传统的“一病一药”的抗病毒策略已经不能有效控制迅速传播的疫情，发展广谱性抗冠状病毒药物对于控制现阶段疫情及防范未知的冠状病毒感染具有重要意义。

新冠病毒刺突蛋白Spike（S蛋白）是介导SARS-CoV-2识别并感染机体细胞的关键蛋白，也是目前主要的疫苗及抗病毒药物靶点。然而疫情至今新冠病毒已累积了上千种突变，其中绝大部分集中于S蛋白，这也是导致以该靶点研发的疫苗和抗病毒药物失效的关键原因。新冠病毒核衣壳蛋白Nucleocapsid（N蛋白）是负责包裹病毒基因组的重要蛋白，其在冠状病毒的进化过程中具有较好的保守性，特别是其关键结构域NTD (N-terminal domain)和CTD (C-terminal domain)，是开发广谱抗病毒药物的理想靶点之一。基于核酸的治疗剂，因其开发快、靶向特异性高以及副作用少，在新冠肺炎（或其它感染性疾病）的防治方面潜力巨大。开发一种基于新冠N蛋白核酸适配体(Aptamer)的治疗方案是控制冠状病毒肺炎的一种潜在有效方法。

近日，冰球突破前沿交叉科学研究院、生命学院黄渊余教授团队在Nature出版集团旗下的Signal Transduction and Targeted Therapy (IF="39.3)" 发表题为Aptamers targeting SARS-CoV-2 nucleocapsid protein exhibit potential anti pan-coronavirus activity的研究论文，基于毛细管电泳（CE）指数富集的配体系统进化技术（CE-Based SELEX）筛选N蛋白的高亲和力、特异性的核酸适配体，通过真病毒中和实验从上百条适配体中筛选鉴定了6条具有广谱冠状病毒中和活性的核酸适配体并解析了其抗病毒机制。研究结果显示，6条适配体与新冠病毒N蛋白结合位点在目前WHO公布的VOCs（Variants of Concern）中高度保守，且对于新冠Omicron（BA.5）突变株与野生型毒株具有相当的中和效果。此外，6条核酸适配体与感染人的7种冠状病毒N蛋白均表现出较高的亲和力，且对于冠状病毒HCoV-OC43同样具有优异的抗病毒效果。进一步的机制研究明确了相关适配体通过与冠状病毒核酸竞争性结合N蛋白，阻断病毒的组装过程进而达到抗病毒效果。

综上所述，本研究筛选鉴定了冠状病毒N蛋白的高亲和性核酸适配体，为开发广谱抗冠状病毒药物和检测试剂提供了重要潜在方案，具有良好的应用前景。该研究相关内容已申请国家发明专利。

冰球突破前沿交叉科学研究院/生命学院黄渊余教授、广西医科大学赵永祥教授以及中国医学科学院杨歌副研究员为本论文的通讯作者，冰球突破官网前沿交叉科学研究院杨明辉副教授、已毕业学生李春辉博士及深圳市第三人民医院叶国国博士为该论文的共同第一作者。深圳市第三人民医院刘映霞院长、南方医科大学沈晨光教授给予了本研究大力支持。相关研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金、冰球突破学术启动基金的支持。

此外，杨明辉副教授作为共同通讯作者与深圳市第三人民医院刘映霞院长团队合作发表的广谱抗冠状病毒多肽药物“A peptide derived from SARS-CoV-2 nucleocapsid protein with broad-spectrum anti-coronavirus activity”，也于近日背靠背发表在病毒学杂志Journal of Medical Virology (IF="12.7)。设计的多肽药物不仅对新冠野生型及Omicron突变株有较好的中和效果，对其它人冠状病毒HCoV-OC43及NL63均有抑制感染的保护效果。

论文链接：http://www.nature.com/articles/s41392-024-01748-w

附作者简介：

黄渊余，冰球突破，长聘教授，国家级青年人才、北京市科技新星，入选全球前2%顶尖科学家榜单（2020至今连续四年）。主要围绕核酸技术与药物/疫苗开展研究，以通讯/第一作者在Nat Rev Bioeng、Sci Adv、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater等发表论文70余篇，IF>10论文约40篇，ESI高被引论文10篇、热点论文2篇；共发表论文110余篇，总被引逾6000次，撰写10余部专著章节，申请约40件专利。前期曾负责系列小核酸药物技术平台建立和管线研发，其中4个药物已进入临床I-II研究；获得北京市自然科学一等奖（第九）、广西自然科学一等奖（第五）等；是中国生物物理学会纳米生物学分会秘书长，另多个学会委员或理事；是Exploration创刊副主编（Wiley出版）、Trends in Molecular Medicine顾问编委、另多个期刊(青年)编委。

杨明辉，冰球突破预聘副教授（特别研究员）、博士生导师。近年来主要围绕感染性疾病的核酸疫苗及药物研发开展研究，以第一或通讯在Nat Microbiol、Signal Transduct Target Ther、Innovation、Am J Resp Crit Care、Emerg Microbes Infec、Autophagy、Engineering等期刊发表相关研究论文30余篇，相关文章被NEJM、JAMA、Nature Medicine、Nature Reviews Microbiology等期刊累计引用超3000次。担任中国疫苗行业协会疫苗基础研究专委会委员，担任Exploration (IF≈20)期刊Academic Editor，以及Vaccines、Frontiers in lmmunology、Frontiers in Pharmacology等期刊Guest Editor；申请发明专利7项，授权2项。作为课题或项目负责人承担科技部重点研发计划等项目5项。